La ricerca contro la SMA
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L'atrofia muscolare spinale


Introduzione
L'atrofia muscolare spinale (SMA) affligge l'umanità da generazioni. Nel 1850, la prima forma di questa affezione fu identificata negli adulti da due medici francesi, François- Amilcar Aran e Guillaume Duchenne. Verso la fine del 19° secolo, due medici tedeschi, Guido Werdnig e Johann Hoffmann, descrissero la malattia nei bambini. Intorno al 1950 altri due medici svedesi, Eric Klas Henrik Kugelberg e Lisa Welander, identificarono un'altra forma della malattia.

Che cos'è l'atrofia muscolare spinale?
Atrofia muscolare spinale è un termine che indica un gruppo di malattie neuromuscolari ereditarie. Tutte queste forme della malattia colpiscono particolari cellule nervose chiamate motoneuroni, destinate al controllo dei movimenti dei muscoli volontari. La SMA causa la degenerazione dei motoneuroni alla base del cervello e lungo il midollo spinale, impedendo il corretto trasferimento degli impulsi elettrici e chimici ai muscoli, necessario per il normale funzionamento degli stessi.
I muscoli involontari, come ad esempio quelli che controllano le funzioni della vescica e dell'intestino, non sono colpiti dalla malattia. Anche l'udito e la vista non sono colpiti e l'intelligenza è normale o al di sopra della media. I ricercatori hanno infatti notato un livello molto elevato di intelligenza nei bambini affetti dalla SMA.

Quali sono le differenti forme della malattia?
Le tre principali forme di SMA sono comunemente chiamate tipo 1, tipo 2 e tipo 3. I tipi 1 e 3 sono talvolta riferiti al nome degli scienziati che per la prima volta li descrissero: così malattia di Werdnig-Hoffmann indica la SMA tipo 1 e malattia di Kugelberg-Welander quella di tipo 3.
Tutte tre le forme sono conosciute come SMA autosomica recessiva, dal modo in cui sono ereditate: infatti entrambi i genitori devono presentare il difetto genetico affinchè i figli possano ereditare la malattia.
I tipi 1, 2 e 3 sembrano essere delle varianti della stessa condizione fisica, in quanto derivano tutte da un difetto dello stesso gene sul cromosoma 5
che codifica per la proteina SMN (survival of motoneurons cioè fattore di sopravvivenza dei motoneuroni). Tale proteina sembra ricoprire un ruolo significativo nelle funzioni del nucleo delle cellule nervose. Le alterazioni in questione sono riconducibili a delezioni (cancellazioni) di tratti di lunghezza variabile di codice genetico relative al suddetto gene. In alcuni casi le delezioni possono coinvolgere un altro gene, chiamato NAIP e situato in prossimità del SMN, il cui interessamento è considerato come elemento aggravante della malattia. Ad ogni modo la compromissione di questi geni, in particolar modo del SMN, provoca la degenerazione dei motoneuroni che trasmettono il segnale ai muscoli volontari.
Occasionalmente la SMA è ereditata in forma autosomica dominante. In questi casi basta che soltanto uno dei genitori presenti il difetto genetico perchè la malattia appaia anche nei figli.
Inoltre c'è una forma della malattia conosciuta come atrofia muscolare spinale-bulbare (SBMA), oppure come malattia di Kennedy, che risulta da un difetto nel gene del recettore androgeno individuato sul cromosoma X.
Alcuni medici usano il termine SMA tipo 4 per la forma dell'età adulta, nonostante le modalità di trasmissione ereditaria.

In che cosa differiscono le varie forme della malattia?
Differiscono essenzialmente per l'età di insorgenza dei primi sintomi e per la severità della progressione. Tutte le forme colpiscono i muscoli scheletrici del tronco e degli arti; in generale i muscoli più vicini al centro del corpo sono i più colpiti rispetto a quelli più distali.
La SMA tipo 1 e la SBMA interessano maggiormente i neuroni che controllano i muscoli della bocca e della gola e quindi comportano maggiori problemi nella masticazione e deglutizione del cibo.
I muscoli respiratori sono coinvolti in misura variabile in tutte le forme della malattia.
Nella SMA tipo 1, la forma più grave, l'età di esordio della malattia è solitamente entro i primi 6 mesi di vita del bambino. I bambini affetti da tale forma non sono capaci di mantenere la posizione seduta senza sostegno e il decorso è spesso fatale entro i primi anni di vita a causa di insufficienza respiratoria o infeioni broncopolmonari.
La SMA tipo 2 è una forma intermedia della malattia. L'età di esordio varia tra i 7 e i 18 mesi. I bambini affetti da tale forma riescono a mantenere la posizione seduta senza sostegno ma usualmente non si alzano in piedi nè camminano senza un aiuto. La durata della sopravvivenza dipende in larga parte dalla gravità dei problemi respiratori.
La SMA tipo 3 è la forma più lieve della malattia. L'età di esordio è successiva ai 18 mesi di vita e molto spesso varia tra i 5 e i 15 anni. Difficoltà nella masticazione e deglutizione sono rare e i problemi respiratori non sono così severi come nelle prime due forme.
E' importante notare che la divisione in queste categorie è alquanto arbitraria. Bambini con età di esordio precoce possono anche vivere più a lungo.
SMA tipo 4 è un termine talvolta usato per indicare la forma di SMA dell'età adulta.
Le forme autosomiche dominanti di SMA differiscono dai tipi 1, 2 e 3 per le modalità di trasmissione e spesso anche per tipi di cellule nervose e muscoli colpiti. Interessano principalmente alcuni gruppi muscolari e ne risparmiano altri.
L'atrofia muscolare spinale-bulbare (SBMA) è una forma molto rara e colpisce solamente i maschi. Inizia in età adulta e comporta un difetto sul cromosoma X che modifica il modo con cui le cellule utilizzano gli androgeni, ormoni maschili. L'esatta relazione tra androgeni e danno ai motoneuroni non è stata ancora chiarita.

Come sono diagnosticate le atrofie muscolari spinali?
Un medico esperto può porre la diagnosi anche soltanto con un'attenta valutazione della storia medica del paziente e un'accurata visita medica. La diagnosi clinica è poi confermata da una serie di esami di laboratorio.

E' importante la storia medica familiare?
Sì. Le atrofie muscolari spinali sono malattie genetiche ereditarie che possono essere trasmesse da generazione in generazione. Ecco perchè è importante per il medico conoscere tutti i dettagli della storia clinica della famiglia.

E se la diagnosi è dubbia?
Talvolta è difficile distinguere tra SMA e altre malattie neuromuscolari. In questi casi i medici utilizzano dei test diagnostici per arrivare a una conclusione.

Quali sono i più comuni test diagnostici?
Lo studio di un pezzettino di tessuto muscolare prelevato dal paziente con una biopsia spesso consente al patologo di determinare se si tratta di un'atrofia muscolare spinale.
Un altro esame è l'elettromiogramma (EMG): collocando dei piccoli elettrodi nel muscolo questo esame produce un grafico della contrazione muscolare.
Gli esami ematochimici consentono di valutare il livello di certi enzimi, aiutando così a distinguere le atrofie muscolari spinali da altre malattie neuromuscolari.
Test genetici su campioni di sangue possono infine identificare esattamente il difetto genetico nei pazienti affetti e nei portatori sani.

Esiste una cura per la SMA?
Al momento non esiste alcun tipo di trattamento che consenta di arrestare o far regredire la malattia.

Può essere fatto qualcosa per attenuare i sintomi?
Sì. Fisioterapia e presidi ortopedici possono aiutare i pazienti a preservare più a lungo la possibilità di deambulare. Presidi ortopedici e trattamenti chirurgici possono inoltre correggere o prevenire scoliosi e deformazioni della colonna vertebrale.

La SMA è contagiosa?
No. Le malattie genetiche non sono contagiose.

Che cosa causa la SMA?
Tutte le atrofie muscolari spinali sono causate da uno o più difetti genetici. Il corredo genetico umano conta circa 100.000 geni.

Come può il difetto genetico causare la malattia?
Quando i geni presentano dei difetti, essi sono incapaci di produrre correttamente le proteine necessarie al funzionamento della cellula. Quando una proteina è assente, presente in quantità ridotta o troppo elevata, oppure non funziona correttamente per qualche motivo, allora si innesca una catena di eventi dannosi per le cellule. Nel caso dell'atrofia muscolare spinale le anomalie della proteina impediscono il normale funzionamento dei motoneuroni, portando al loro deterioramento e alla degenerazione del tessuto muscolare.
Nel 1995, un gruppo di ricerca con a capo Alex MacKenzie del Children's Hospital di Ottawa, Canada, scoprì una correlazione tra il difetto di un gene sul cromosoma 5 e la SMA. Lo chiamarono gene della proteina inibitoria dell'apoptosi neuronale o NAIP. La loro ipotesi è che tale proteina concorra a proteggere le cellule nervose da un particolare tipo di morte cellulare nota come apoptosi.
Nello stesso tempo un gruppo francese sotto Arnold Munnich e Judith Melki all'INSERM di Parigi identificava il difetto in un altro gene della stessa regione del cromosoma 5 che sembrava giocare un ruolo significativo nella causa della SMA. I francesi diedero alla loro scoperta il nome di gene SMN, ovvero fattore di sopravvivenza dei motoneuroni (survival motor neuron gene). L'assenza del gene SMN comporta la difficoltà della cellula nella produzione della relativa proteina.
La causa dell'atrofia muscolare spinale-bulbare è stata identificata in un difetto del gene per un recettore androgeno. Questo gene, che si trova sul cromosoma X, contiene le informazioni per la produzione della proteina di un recettore androgeno. Come questo possa portare alla malattia (SBMA) non è ancora noto.

In che modo viene trasmessa la SMA?
L'uomo ha 23 paia di cromosomi, 22 paia di autosomi, che sono identici in entrambi i sessi, e un paio di cromosomi legati al sesso. Le femmine hanno due cromosomi X mentre i maschi hanno un cromosoma X e un cromosoma Y. La malattia è detta "autosomica" quando è ereditata attraverso uno dei 22 cromosomi non legati al sesso. E' invece correlata al sesso se è trasmessa con il cromosoma X o Y.
Le SMA tipo 1, 2 e 3 sono trasmesse su base autosomica recessiva. Questo significa che l'ereditarietà non è legata al sesso, cioè non attraverso i cromosomi X o Y. Il termine "recessiva" significa che entrambi i geni ereditati dai genitori devono essere difettosi affinchè si manifesti la malattia.
La SMA autosomica dominante è ugualmente ereditata attraverso un cromosoma diverso da X o Y, tuttavia - diversamente dalle forme recessive - basta che uno solo dei due geni trasmessi dai genitori sia difettoso perchè la malattia si manifesti.
La SBMA viene trasmessa attraverso il cromosoma X e colpisce usualmente soltanto i maschi. Infatti le femmine sono fornite di due copie del cromosoma X, una delle quali solitamente presenta il gene normale. Gli uomini hanno soltanto un cromosoma X per cui gli effetti di un difetto su tale cromosoma non sono compensati da una versione normale del gene sul secondo cromosoma. Le donne talvolta sviluppano una forma leggera di tali affezioni legate al cromosoma X.

Esistono dei test per identificare i portatori sani della malattia?
Sì. Esistono centri specializzati e laboratori d'analisi che eseguono test genetici su pazienti e portatori sani di SMA tipo 1, 2 e 3 e di SBMA.
 


(Fonti: siti UILDM, FSMA)

Alimentazione e SMA


Una corretta alimentazione è fondamentale per lo sviluppo del bambino in generale. In presenza della patologia neuromuscolare come la SMA l'obesità e le complicazioni cardiache possono accelerare l'evoluzione della malattia.
Ogni molecola che assumiamo col cibo gioca un ruolo diverso nell'organismo. I principali nutrienti sono:
- carboidrati;
- proteine;
- vitamine;
- minerali.
Si definisce alimento qualsiasi sostanza che sia in grado di esercitare una o più delle seguenti funzioni:
- fornire materiale energetico per la produzione di calore, lavoro o altre forme di energia (protidi, glucidi, lipidi);
- fornire materiale plastico per la crescita e la riparazione dei tessuti (protidi e minerali);
- fornire materiale "regolatore" catalizzante le reazioni metaboliche (minerali e vitamine).

Studi sulla vitamina B12 e l'acido folico nella SMA indicano che questi vitamine agiscono su siti specifici dei motoneuroni per migliorare la loro funzionalità e quindi rallentare la progressione della malattia. Al momento attuale non c'è evidenza che gli individui affetti da SMA abbiano un livello più basso del normale di vitamina B12 e folato, ma un supplemento di tali vitamine nella dieta viene spesso consigliato in quanto queste sostanze sono idrosolubili e la parte in eccesso viene eliminata con le urine, quindi non ci sono controindicazioni se vengono assunte in dosi eccessive.

Fabbisogno nutrizionale di calorie e proteine dei bambini sani:
0 - 6 mesi, 108 calorie/kg e 2,2 g proteine/Kg
6 - 12 mesi, 98 calorie/kg e 1,6 g proteine/Kg
1 - 3 anni, 102 calorie/kg e 1,2 g proteine/Kg
4 – 6 anni, 90 calorie/kg e 1,1 g proteine/Kg
7 - 10 anni, 70 calorie/kg e 1,0 g proteine/Kg
 
Fabbisogno nutrizionale di calorie e proteine negli adolescenti sani:
Maschi:
11 - 14 anni, 55 calorie/kg e 1,0 g proteine/Kg
15 - 18 anni, 45 calorie/kg e 0,9 g proteine/Kg
Femmine:
11 - 14 anni, 47 calorie/kg e 1,0 g proteine/Kg
15 - 18 anni, 40 calorie/kg e 0,8 g proteine/Kg
 
Fabbisogno nutrizionale di calorie e proteine negli adulti sani:
25 – 35 calorie/Kg 0,8 g proteine/Kg

Come si può notare nelle persone sane il fabbisogno di proteine cala con l'aumentare dell'età.

Fabbisogno nutrizionale di calorie e proteine nei bambini affetti da SMA:
60– 80 calorie/Kg 2,0 g proteine/Kg
 
Da tutto ciò si può concludere che:
- la quantità di calorie necessaria è inferiore rispetto a quella dei bambini sani perché un bambino affetto da SMA si muove poco e consuma poche calorie;
- la quantità di proteine deve essere maggiore per prevenire il catabolismo proteico dei muscoli: questi sono infatti costituiti da materiale proteico e un bimbo affetto da SMA non può permettersi di perdere anche poco della sua massa muscolare;
- la quantità di vitamine e sali minerali deve essere simile a quella dei loro coetanei: queste sostanze sono coinvolte nei processi enzimatici per la costruzione dei tessuti e i bambini con la SMA non hanno carenze da questo punto di vista.

Un bimbo affetto da SMA di 10 anni deve pesare almeno il 10% in meno rispetto ad un bimbo sano perché i suoi muscoli, già deboli, non possono supportare un peso eccessivo. E’ necessario prevenire l'obesità per permettere al bambino di muoversi al meglio delle sue capacità. Ad esempio un peso eccessivo in un bambino affetto da SMA III sarà la causa principale per cui il bimbo smetterà di camminare.
La ridotta massa muscolare e il cattivo funzionamento dei muscoli (causato dalla minore innervazione da parte dei motoneuroni) portano ad un ridotto consumo di energia.

Fattori che influenzano la necessità di assumere alimenti:
- tasso di crescita del bimbo;
- tipo di costituzione;
- grado di attività muscolare.

Consumo di energia e accrescimento nei pazienti affetti da malattie neuromuscolari:
I bimbi possono sembrare sottopeso anche se il loro peso è ideale. Se il rapporto tra massa muscolare e massa grassa è giusto, non avranno necessità di incrementare il loro peso sotto forma di grasso.
Per sapere se un bambino ha un peso corretto, oltre alle solite valutazioni (misurazione del peso, dell'altezza e della circonferenza cranica) è possibile misurare gli amminoacidi nel sangue, che sono i "mattoni" che costituiscono le proteine.

Problemi dell'alimentazione:
Perché i bambini affetti da SMA mangiano poco? Spesso si hanno problemi di masticazione e deglutizione, e l'alimentazione diventa un processo lungo e noioso.
A seguito di infezioni respiratorie può verificarsi un indebolimento dell'organismo con conseguente malnutrizione. Come intervenire?

Aumentare la densità degli alimenti: un liquido è più difficile da deglutire rispetto al cibo solido perché va più facilmente in trachea (disfagia). Nelle forme più gravi di SMA sono coinvolti anche i muscoli bulbari ed è spesso necessaria l'applicazione di un sondino o addirittura della PEG per permettere al bambino di alimentarsi adeguatamente. Nelle forme medie di SMA invece i problemi di deglutizione sono di lieve entità e vengono superati utilizzando degli addensanti per liquidi. In commercio esistono anche bevande gelificate per "mangiare" l'acqua. Questi prodotti sono più densi dell'acqua e ciò rende più facile la deglutizione: quando arrivano nello stomaco diventano acqua.

Più alimenti in piccoli volumi di cibo: in questo modo il bambino non si affatica troppo nella masticazione.

Intervenire sul bilancio tra alimenti introducendo degli integratori nella dieta: purtroppo ne esistono pochi in commercio e spesso il gusto non è piacevole. Esistono anche integratori liquidi per la dieta dei bambini.
È importante seguire le dosi consigliate sulla confezione degli integratori anche se esse non coprono l'intero fabbisogno giornaliero: questo perché le proteine devono essere assunte con il cibo per essere metabolizzate dall'organismo.
Le proteine inserite con il cibo infatti vengono scisse durante il processo della digestione in molecole più piccole dette amminoacidi: essi vengono assorbiti dall'intestino, trasportati al fegato, da qui ai tessuti e agli organi, dove vengono nuovamente "montati" a formare le proteine strutturali delle cellule, oppure enzimi e ormoni. Le proteine in eccesso vengono elaborate dal fegato in sostanze di rifiuto, quali l'urea, che a sua volta viene trasportata ai reni per poi essere espulsa con l'urina.
Una dieta iperproteica può portare ad affaticamento dei reni con conseguenti danni, ma una dieta equilibrata aiutata dagli integratori fa star meglio il bambino.

Un bambino correttamente alimentato si difende meglio dalle infezioni. Nei casi di SMA medio-gravi un bambino debilitato da un'infezione respiratoria tende a mangiare meno anche a causa del catarro che rende difficile la deglutizione. Un'insufficiente alimentazione può provocare ipoglicemia (abbassamento della concentrazione di glucosio nel sangue), manifestata a volte con vomiti inconsulti. Se il bambino sta male e c'è necessità di somministrargli rapidamente carboidrati ad alto indice glicemico può essere utile fargli bere acqua e zucchero. Negli Stati Uniti è stato condotto uno studio nella SMA ed è stata osservata un'alterazione della glicemia in alcuni bambini.

La disfagia (difficoltà nella deglutizione) peggiora con le infezioni respiratorie. Con problemi di deglutizione è più difficile bere liquidi che mangiare solidi; l'acqua può "andare di traverso" e creare rigurgiti. Il fenomeno dell’ab ingestis (fenomeno per cui i cibi, solidi o liquidi, sono aspirati nelle vie aeree, provocando polmoniti e altre infezioni delle vie respiratorie) si manifesta con un pallore improvviso del bambino mentre mangia. Con il pulsossimetro è facile monitorare la saturazione dell'ossigeno nel sangue: se all'improvviso i valori calano drasticamente, sicuramente il cibo è entrato in trachea e non permette la respirazione: in questo caso bisogna subito intervenire con manovre manuali o meccaniche per espellere il cibo.

Spesso i bambini affetti da patologie neuromuscolari soffrono di stitichezza per un rallentato transito intestinale. Un blocco intestinale è ancora più rischioso del normale nella SMA perché sono coinvolti anche i muscoli addominali, i quali non riescono a stimolare in modo ottimale la peristalsi, sia nel tratto iniziale dell'intestino, sia nella defecazione. L'alimentazione è uno dei fattori da modificare per combattere la stitichezza: la dieta deve essere ricca di fibre alimentari che però sono contenute in sostanze con sapori poco gradevoli o che comunque ai bambini non piacciono (frutta, verdure, legumi e cereali integrali). Esistono dei prodotti contenenti fibre che possono essere aggiunti agli alimenti in quanto sono totalmente insapori e non alterano il gusto del cibo.

Dott. Marcello Villanova (medico specialista neurologo)

L'approccio anestesiologico nelle malattie neuromuscolari

 

Innanzi tutto bisogna dire che le malattie neuromuscolari (nella specie l'atrofia muscolare spinale) in genere sono associate a malattie cardiovascolari e respiratorie di piccola o grande entità. Quindi prima di impostare un'anestesia generale bisogna eseguire un'accurata anamnesi (storia clinica del paziente), e poi tenere conto di queste eventuali patologie, che saranno affrontate nei modi propri. Se l'anamnesi è negativa per queste od altre patologie, si può procedere ad impostare un programma anestesiologico che tenga conto dello stato attuale del paziente e della patologia specifica.
Buona parte degli interventi può essere eseguita con tecniche che non utilizzano le sostanze miorilassanti (farmaci che permettono di rilassare la muscolatura striata cioè quella dei muscoli scheletrici), che in questi casi sono sconsigliate; se se ne ravvisasse la necessità potrebbero essere usati farmaci cosiddetti "competitivi" a dosi naturalmente ridotte e, alla fine, le relative dosi di neostigmina o fisiostigmina.
L'uso di questa categoria di farmaci può portare all'insorgenza intraoperatoria di una sindrome detta "ipertermia maligna", che complica gravemente l'intervento e che può portare anche a conseguenze gravissime! Per fortuna è un'evenienza molto rara, ma da non sottovalutare.
L'uso di farmaci per l'induzione e per il mantenimento dell'anestesia, siano essi endovenosi o volatili, non interferisce sull'omeostasi (equilibrio fisico generale) del paziente, anche se le dosi debbono essere prudentemente misurate. Il paziente deve essere costantemente monitorizzato (controllato) in tutti i suoi parametri vitali e su questi deve essere regolata la profondità e la quantità di farmaci da somministrare. Il risveglio deve essere particolarmente seguito per essere certi che la muscolatura attiva abbia ripreso completamente la sua funzione.
In conclusione, pazienti di questo tipo devono essere considerati "pazienti delicati" che sopportano meno e peggio degli altri anestesie troppo profonde o sbalzi della pressione arteriosa.
Pur tenendo conto delle premesse iniziali, mi sento in tutta coscienza di tranquillizzare tutti coloro che debbono essere sottoposti ad un intervento in anestesia generale, purchè l'anestesista sia esperto!
Bisogna infine ricordare che alcuni interventi (piccoli) possono essere eseguiti anche in anestesia locale, per la quale valgono le stesse precauzioni di controllo e di approccio delicato.

 

dott. Augusto Grube, Anestesista e Rianimatore, Trieste

Le proteine della SMA

 

La scoperta dell’SMN assonale (a-SMN) - presentata qui tramite un’intervista ai ricercatori Giorgio Battaglia ed Enrico Garattini - è sicuramente interessante e di grande rilievo, ma per farla comprendere appieno nel suo significato è forse necessaria una serie di premesse riassuntive su concetti base riguardanti le amiotrofie spinali (SMA).

Le SMA legate al cromosoma 5 (più del 98%) derivano dalla cosiddetta delezione (assenza) omozigote del gene SMN1 (copia telomerica, ovvero situata all’estremità del cromosoma), alla quale consegue il deficit della proteina SMN completa (full-length, che d’ora in poi chiameremo SMNfl). L’altra copia del gene SMN - detta SMN2 o centromerica (situata al centro del cromosoma) - produce una piccola quota di proteina SMNfl e una prevalente quota di proteina SMN di lunghezza ridotta. A determinare la malattia è dunque la delezione del gene telomerico e poiché i due geni sono uguali in tutto tranne che per cinque nucleotidi e producono diverse quantità di proteina SMNfl, si è dedotto e dimostrato che solo quest’ultima è in grado di causare la SMA.
Si sa anche che la proteina SMNfl è ubiquitaria, ovvero presente non solo nei motoneuroni, ma anche in quasi tutti gli altri tessuti dell’organismo. Proprio da questo deriva uno dei problemi principali relativi alle SMA: perché le manifestazioni cliniche sono relative alla perdita dei motoneuroni, se esse derivano dalla carenza di una proteina ubiquitaria? E di conseguenza, l’SMNfl svolge nei motoneuroni una funzione diversa da quella che svolge nelle altre cellule e tessuti? Oppure i motoneuroni, per il loro ruolo peculiare, sono particolarmente suscettibili alla perdita della proteina suddetta?

Molteplici e autorevoli studi hanno dimostrato poi che la proteina SMNfl svolge un ruolo fondamentale nel cosiddetto metabolismo ribosomiale, contribuendo quindi sostanzialmente alla sopravvivenza cellulare. Da lungo tempo, tuttavia, studi in vitro (su colture cellulari) e anche su modelli animali hanno sollevato il dubbio che tra gli eventi patogenetici delle SMA possa avere un ruolo anche l’interazione tra la parte terminale della fibra nervosa e il muscolo.
Inoltre, dal 2000 in poi vari lavori hanno dimostrato - in modelli animali - che la proteina SMN gioca un ruolo fondamentale anche nella crescita assonale dei motoneuroni (l’assone, lo ricordiamo, è il prolungamento di maggior lunghezza della cellula nervosa). In particolare essa è stata trovata nei cosiddetti coni di crescita (strutture altamente specializzate, site nella parte terminale dell’assone, deputate a dirigere la crescita di quest’ultimo verso la corretta destinazione), sia nelle colture cellulari, sia in vivo e in questa sede non è insieme alle proteine dette Gemin2, che svolgono una funzione estremamente importante nei motoneuroni, proprio insieme ad SMN.
Il fatto quindi che SMN e Gemin 2 non siano insieme negli assoni suggerisce proprio il fatto che in questi ultimi SMN svolga una funzione diversa e specifica.
Va ricordato ancora che negli assoni la proteina SMN ha altri “partner” specifici con cui svolge le sue funzioni, uno dei quali si chiama hnRNP (highly related RNA-binding heterogeneous nuclear ribonucleoproteins R) e fa parte di un gruppo di circa trenta proteine deputate a “legare” il pre-mRNA (RNA messaggero) e l’m-RNA, giocando ruoli critici in tutte le fasi successive.
Un recente studio di Wilfried Rossoll, Sibylle Jablonka, Catia Andreassi, Ann-Kathrin Kröning, Kathrin Karle, Umrao R. Monani e Michael Sendtner delle università di Würzburg (Germania) e dell’Ohio (Stati Uniti), ha dimostrato, per concludere, il ruolo della proteina SMN e del suo “partner” hnRNP nella crescita assonale dei motoneuroni.

Tornando a questo punto allo studio di Giorgio Battaglia ed Enrico Garattini, esso ha consentito l’individuazione di un ulteriore trascritto del gene SMN1, detto a-SMN, cioè di una proteina specificamente assonale, espressa selettivamente nei motoneuroni in via di sviluppo e prevalentemente localizzata negli assoni, con una specifica funzione sulla crescita dei motoneuroni stessi.
Un primo punto va rilevato rispetto a quanto detto nello stesso articolo, in riferimento alla necessità di «verificare l’effettivo significato dell’a-SMN per la genesi della SMA, anche attraverso l’utilizzo di adeguati modelli sperimentali di tipo animale». Va aggiunto cioè che nel modello animale (murino) è stato dimostrato che, prima della morte del corpo cellulare del motoneurone, si ha una perdita assonale massiva e nel 2006 un lavoro di Jablonka e altri (Londra-Berlino) ha dimostrato che, in forme murine particolarmente severe, perfino alcuni neuroni sensitivi sono coinvolti e mostrano una ridotta crescita assonale. A questo proposito va ricordato che nella patologia umana non vi sono invece alterazioni della sensibilità.
Altro elemento da annotare - al di là dell’importanza indubbia dell’a-SMN - è che anche il ruolo “nucleare” svolto dalla proteina SMNfl è di estrema importanza e che resta molto lavoro da fare per capire quale sia il relativo contributo delle proteine SMNfl e a-SMN nella degenerazione neuronale e quindi nella patogenesi stessa delle SMA.

Tutte le scoperte e gli studi di cui si è detto sono di grande importanza scientifica e di enorme valore nell’avanzamento della comprensione dei meccanismi di base delle SMA e tuttavia si tratta di studi condotti in laboratorio, su modelli animali e/o su colture cellulari.
Va dunque tenuto conto delle differenze tra questi modelli e la realtà clinica e - senza mai “spegnere” la speranza - compresa l’enorme importanza di uno studio che progredisca attraverso tappe scientificamente rigorose, affinché i tentativi terapeutici non siano affrettati e quindi inutili (se non dannosi) e condotti solo sotto la spinta dell’inevitabile desiderio che innanzitutto i pazienti, ma anche gli specialisti hanno.


(fonte: sito UILDM)


Capire i trial clinici


Scegliere di partecipare ad un trial clinico è un'importante decisione personale. Le seguenti domande e risposte forniscono una dettagliata informazione circa i trial clinici. Ovviamente è spesso utile parlarne anche con un medico, con familiari e amici per decidere se partecipare o meno ad un trial. Dopo aver identificato alcune caratteristiche del trial, il prossimo passo è contattare il gruppo di ricerca che opera lo studio onde conseguire ulteriori specifiche informazioni.

Che cos'è un trial clinico?

Sebbene vi siano numerose definizioni per il termine trial clinico, esso è generalmente considerato uno studio biomedico o salute-correlato sull'uomo che segue dei protocolli predefiniti. Esistono trial in cui vi è l'intervento diretto dei ricercatori attraverso la somministrazione di farmaci o altre sostanze, con successiva valutazione degli effetti. Sul versante opposto esistono studi basati soltanto sull'osservazione, senza alcun intervento diretto dei ricercatori che si limitano ad operare osservazioni e misurazioni.

Perché partecipare ad un trial clinico?

Partecipare ad un trial clinico vuol dire assumere un ruolo attivo nei confronti della propria salute, avere accesso a nuovi trattamenti prima che essi siano resi disponibili a tutti; significa altresì contribuire alla ricerca scientifica.

Chi può partecipare ai trial clinici?

Tutti i trial clinici posseggono delle linee guida che ne definiscono la partecipazione. I criteri di inclusione o esclusione rappresentano un importante principio della ricerca medica che aiuta a conseguire risultati significativi. I fattori che ci permettono di partecipare ad un trial clinico sono chiamati di inclusione, quelli che ne vietano la partecipazione sono chiamati criteri di esclusione. Questi sono basati su fattori quali l’età, il sesso, il tipo di stadio di una malattia, precedenti terapie e altre condizioni mediche. È importante notare che i criteri di inclusione o esclusione non sono usati per discriminare i partecipanti; al contrario sono usati per identificare le persone più appropriate e garantirne la sicurezza. Danno altresì ai ricercatori una garanzia di risposta alle questioni oggetto dello studio.

Che cosa accade durante i trial clinici?

Il processo del trial clinico dipende dal tipo di test che si vuole condurre; i gruppi di ricerca includono medici e infermieri così come assistenti sociali e altre figure professionali. Essi verificano le condizioni di salute dei partecipanti all'inizio del trial, forniscono loro specifiche istruzioni, li monitorizzano durante il trial, restando in contatto anche dopo la fine dei test. Molti trial clinici implicano maggiori test e visite mediche rispetto a quelle che i partecipanti avrebbero normalmente per la loro malattia o condizione. La partecipazione fornisce i migliori risultati quando il protocollo è strettamente seguito e vi sono frequenti contatti con il gruppo di ricerca.

Che cos'è il consenso informato?

Il consenso informato è il processo di spiegazione delle informazioni fondamentali sul trial clinico prima che il partecipante decida se parteciparvi o meno. Dopo che i medici e infermieri hanno fornito tutti i dettagli sullo studio, anche attraverso appropriate traduzioni, viene fornito un documento scritto che include i dettagli dello studio, quali i propri obiettivi, la durata, le procedure richieste e i contatti. Anche i rischi e potenziali benefici devono venire spiegati. A questo punto il potenziale partecipante può decidere se firmare o meno il documento. Il consenso informato non è un contratto e il partecipante può uscire dal trial in qualsiasi momento.

Quali sono i benefici e i rischi per il partecipante ad un trial clinico?

Benefici
• Giocare un ruolo attivo per migliorare la propria salute.
• Avere accesso a nuovi trattamenti prima della loro disponibilità collettiva.
• Ottenere cure specialistiche presso centri all'avanguardia.
• Aiutare gli altri contribuendo alla ricerca medica.
Rischi
• Vi possono essere spiacevoli e seri effetti collaterali dei trattamenti sperimentali.
• Il trattamento può non dare alcun effetto.
• Il protocollo può richiedere molto più tempo e attenzione dei normali trattamenti medici, inclusi viaggi, degenze ospedaliere e complessi modi di somministrazione.

Quali possono essere gli effetti collaterali e le reazioni avverse?

Effetti negativi possono includere mal di testa, nausea, perdita di capelli, irritazioni della pelle e altri problemi fisici. I trattamenti sperimentali devono essere valutati per gli effetti avversi a breve e a lungo termine.

Che cosa bisogna sapere prima di partecipare ad un trial clinico?

Le persone dovrebbero conoscere il più possibile a proposito del trial clinico attraverso esaurienti risposte da parte dei ricercatori, compreso il livello di cure prospettato ed il costo del trial; le seguenti domande possono essere utili al potenziale partecipante nei colloqui con il gruppo di ricerca. Alcune risposte a queste domande possono essere trovate nel consenso informato.
- Qual’è lo scopo dello studio?
- Chi può partecipare allo studio?
- Perché i ricercatori pensano che il trattamento sia potenzialmente valido; è stato mai testato prima?
- Quali tipi di test e di trattamenti vengono effettuati?
- Quali sono i possibili rischi, benefici ed effetti collaterali dello studio?
- Come si modificherà la mia vita quotidiana?
- Qual’è la durata del trial?
- E’ richiesta la degenza ospedaliera?
- Vi è un costo di partecipazione?
- Sarò rimborsato per le spese?
- Vi saranno ricadute a lungo termine dello studio?

Può un partecipante lasciare il trial clinico dopo il suo inizio?

Sì, il partecipante può lasciare il trial clinico in qualsiasi momento. È bene che vengano spiegati ai ricercatori i motivi di tale abbandono.

Che cos'è un protocollo?

Un protocollo è un piano attuativo su cui si baserà il trial clinico. Il piano è attentamente studiato per salvaguardare la salute dei partecipanti così come per rispondere a specifici quesiti. Il protocollo descrive il tipo di persone che possono partecipare al trial, lo schema dei test, procedure, farmaci e dosaggi, la durata dello studio. Durante il trial clinico i partecipanti seguono il protocollo e sono controllati regolarmente dai ricercatori per verificare lo stato di salute e la sicurezza ed efficacia del trattamento.

Che cos'è un placebo?

Un placebo è un liquido, una pillola o una polvere privi di qualsiasi principio attivo ed efficacia terapeutica. Nei trial clinici i trattamenti sperimentali sono spesso comparati con placebo per verificarne l'efficacia. In alcuni studi i partecipanti di un gruppo di controllo ricevono un placebo anziché il farmaco o il trattamento sperimentale.

Che cos'è un gruppo di controllo?

Un gruppo di controllo fornisce gli standard sulla base dei quali si effettuano le valutazioni sui trattamenti sperimentali. In alcuni trial clinici un gruppo di pazienti riceve il farmaco o terapia sperimentale, mentre il gruppo di controllo riceve la terapia standard per il tipo di patologia oppure un placebo.

Quali sono le fasi del trial clinico?

I trial clinici sono condotti in fasi. Ogni fase ha uno scopo differente e risponde a quesiti differenti.
Nei trial di fase I i ricercatori sperimentano il farmaco o trattamento per la prima volta su un piccolo gruppo di persone (20-80) per valutarne la sicurezza, determinarne il dosaggio e identificare gli effetti collaterali.
Nella fase II il farmaco o trattamento sperimentale è somministrato a un più grande numero di persone (100-300) per valutarne l'efficacia e migliorarne la sicurezza.
Nella fase III il farmaco o trattamento sperimentale è somministrato ad un maggior numero di persone (1000-3000) per confermarne l'efficacia, rilevare gli effetti collaterali, confrontarlo con altri più comuni trattamenti e raccogliere informazioni per una maggiore sicurezza.
Nella fase IV vengono effettuati studi dopo la commercializzazione del trattamento, onde ricavarne migliori informazioni per un uso ottimale.


(fonte: CureSMA)


Malattie rare

 

Le malattie rare sono un ampio gruppo di affezioni (5-6 mila), definite dalla bassa prevalenza nella popolazione. A livello europeo, si definisce rara una malattia che colpisce non più di 5 pazienti su 10.000 abitanti.
Il tentativo di raggruppare più forme morbose, molto diverse tra loro sia dal punto di vista clinico che eziopatogenetico all'interno di un unico contenitore denominato "malattie rare", è da collegarsi alle comuni problematiche assistenziali ed al presupposto di un più basso rapporto costi benefici risultante da un approccio di strategie di Sanità Pubblica che vedano coinvolte le malattie rare come gruppo piuttosto che singolarmente.

Queste strategie hanno la loro origine negli USA, che nel 1983 hanno adottato una regolamentazione sui medicinali orfani (Orphan Drugs Act) per promuovere lo sviluppo e la commercializzazione di questi prodotti. Sempre negli USA, nello stesso anno, viene avviata l'attività della National Organization for Rare Disorders che riunisce tutti gli organismi di volontariato impegnati nel sostegno delle persone affette da malattie rare.

In Europa, nell'Aprile del 1999, con la Decisione n. 1295/1999/CE del Parlamento Europeo e del Consiglio, viene adottato un Programma d'Azione Comunitaria sulle malattie rare nel quadro dell'Azione della Sanità Pubblica per il quadriennio 1999-2003.
Sempre a livello europeo, nel 2000 viene pubblicato il Regolamento n. 141/2000 del Parlamento Europeo e del Consiglio concernente i medicinali orfani con l'istituzione della procedura comunitaria per l'assegnazione della qualifica di medicinale orfano.
Per svolgere questa attività viene istituito nell'ambito dell'European Medicines Agency (EMEA) il Committee for Orphan Medicinal Products (COMP).

In Italia, il Piano Sanitario Nazionale (PSN) 1998-2000 indicava fra le priorità la tutela dei soggetti affetti da malattie rare e tra gli interventi prioritari la realizzazione di una rete nazionale delle malattie rare.
Nel maggio 2001 è stato emanato il Decreto Ministeriale 279/2001 "Regolamento di istituzione della rete nazionale delle malattie rare e di esenzione dalla partecipazione al costo delle relative prestazioni sanitarie, ai sensi dell'articolo 5, comma 1, lettera b), del decreto legislativo 29 aprile 1998, n. 124", pubblicato nella Gazzetta Ufficiale n. 160 del 12-7-2001 - Suppl. Ordinario n.180/L
Il Regolamento raccoglie le indicazioni del PSN 1998-2000, peraltro ribadite nel successivo PSN 2003-2005, che indicava, quale risposta istituzionale alle malattie rare, la realizzazione di una rete nazionale costituita da Presidi, appositamente individuati dalle Regioni per la prevenzione, la sorveglianza, la diagnosi e la terapia.
 
Rete Nazionale Malattie Rare

Per l'attività di sorveglianza della rete, ai fini di orientare la programmazione nazionale e regionale, viene istituito (Art. 3, D.M.279/2001) il Registro Nazionale delle Malattie Rare presso l'Istituto Superiore di Sanità.
A partire dal 2001 le Regioni hanno iniziato a individuare i Presidi per l'assistenza ai pazienti affetti da malattie rare e attualmente le reti regionali sono indicate su quasi tutto il territorio nazionale.
Dal Luglio 2002 è stato istituito nell'ambito della conferenza Stato-Regioni un gruppo tecnico interregionale permanente, al quale partecipano il Ministero della Salute e l'ISS, il cui obiettivo è rappresentato dall'ottimizzazione del funzionamento delle reti regionali e dalla salvaguardia del principio di equità dell'assistenza per tutti i cittadini.


(fonte: Azzurra Malattie Rare)

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ULTIMO AGGIORNAMENTO: 30 settembre 2017

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