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Le proteine della SMA

 

La scoperta dell’SMN assonale (a-SMN) - presentata qui tramite un’intervista ai ricercatori Giorgio Battaglia ed Enrico Garattini - è sicuramente interessante e di grande rilievo, ma per farla comprendere appieno nel suo significato è forse necessaria una serie di premesse riassuntive su concetti base riguardanti le amiotrofie spinali (SMA).

Le SMA legate al cromosoma 5 (più del 98%) derivano dalla cosiddetta delezione (assenza) omozigote del gene SMN1 (copia telomerica, ovvero situata all’estremità del cromosoma), alla quale consegue il deficit della proteina SMN completa (full-length, che d’ora in poi chiameremo SMNfl). L’altra copia del gene SMN - detta SMN2 o centromerica (situata al centro del cromosoma) - produce una piccola quota di proteina SMNfl e una prevalente quota di proteina SMN di lunghezza ridotta. A determinare la malattia è dunque la delezione del gene telomerico e poiché i due geni sono uguali in tutto tranne che per cinque nucleotidi e producono diverse quantità di proteina SMNfl, si è dedotto e dimostrato che solo quest’ultima è in grado di causare la SMA.
Si sa anche che la proteina SMNfl è ubiquitaria, ovvero presente non solo nei motoneuroni, ma anche in quasi tutti gli altri tessuti dell’organismo. Proprio da questo deriva uno dei problemi principali relativi alle SMA: perché le manifestazioni cliniche sono relative alla perdita dei motoneuroni, se esse derivano dalla carenza di una proteina ubiquitaria? E di conseguenza, l’SMNfl svolge nei motoneuroni una funzione diversa da quella che svolge nelle altre cellule e tessuti? Oppure i motoneuroni, per il loro ruolo peculiare, sono particolarmente suscettibili alla perdita della proteina suddetta?

Molteplici e autorevoli studi hanno dimostrato poi che la proteina SMNfl svolge un ruolo fondamentale nel cosiddetto metabolismo ribosomiale, contribuendo quindi sostanzialmente alla sopravvivenza cellulare. Da lungo tempo, tuttavia, studi in vitro (su colture cellulari) e anche su modelli animali hanno sollevato il dubbio che tra gli eventi patogenetici delle SMA possa avere un ruolo anche l’interazione tra la parte terminale della fibra nervosa e il muscolo.
Inoltre, dal 2000 in poi vari lavori hanno dimostrato - in modelli animali - che la proteina SMN gioca un ruolo fondamentale anche nella crescita assonale dei motoneuroni (l’assone, lo ricordiamo, è il prolungamento di maggior lunghezza della cellula nervosa). In particolare essa è stata trovata nei cosiddetti coni di crescita (strutture altamente specializzate, site nella parte terminale dell’assone, deputate a dirigere la crescita di quest’ultimo verso la corretta destinazione), sia nelle colture cellulari, sia in vivo e in questa sede non è insieme alle proteine dette Gemin2, che svolgono una funzione estremamente importante nei motoneuroni, proprio insieme ad SMN.
Il fatto quindi che SMN e Gemin 2 non siano insieme negli assoni suggerisce proprio il fatto che in questi ultimi SMN svolga una funzione diversa e specifica.
Va ricordato ancora che negli assoni la proteina SMN ha altri “partner” specifici con cui svolge le sue funzioni, uno dei quali si chiama hnRNP (highly related RNA-binding heterogeneous nuclear ribonucleoproteins R) e fa parte di un gruppo di circa trenta proteine deputate a “legare” il pre-mRNA (RNA messaggero) e l’m-RNA, giocando ruoli critici in tutte le fasi successive.
Un recente studio di Wilfried Rossoll, Sibylle Jablonka, Catia Andreassi, Ann-Kathrin Kröning, Kathrin Karle, Umrao R. Monani e Michael Sendtner delle università di Würzburg (Germania) e dell’Ohio (Stati Uniti), ha dimostrato, per concludere, il ruolo della proteina SMN e del suo “partner” hnRNP nella crescita assonale dei motoneuroni.

Tornando a questo punto allo studio di Giorgio Battaglia ed Enrico Garattini, esso ha consentito l’individuazione di un ulteriore trascritto del gene SMN1, detto a-SMN, cioè di una proteina specificamente assonale, espressa selettivamente nei motoneuroni in via di sviluppo e prevalentemente localizzata negli assoni, con una specifica funzione sulla crescita dei motoneuroni stessi.
Un primo punto va rilevato rispetto a quanto detto nello stesso articolo, in riferimento alla necessità di «verificare l’effettivo significato dell’a-SMN per la genesi della SMA, anche attraverso l’utilizzo di adeguati modelli sperimentali di tipo animale». Va aggiunto cioè che nel modello animale (murino) è stato dimostrato che, prima della morte del corpo cellulare del motoneurone, si ha una perdita assonale massiva e nel 2006 un lavoro di Jablonka e altri (Londra-Berlino) ha dimostrato che, in forme murine particolarmente severe, perfino alcuni neuroni sensitivi sono coinvolti e mostrano una ridotta crescita assonale. A questo proposito va ricordato che nella patologia umana non vi sono invece alterazioni della sensibilità.
Altro elemento da annotare - al di là dell’importanza indubbia dell’a-SMN - è che anche il ruolo “nucleare” svolto dalla proteina SMNfl è di estrema importanza e che resta molto lavoro da fare per capire quale sia il relativo contributo delle proteine SMNfl e a-SMN nella degenerazione neuronale e quindi nella patogenesi stessa delle SMA.

Tutte le scoperte e gli studi di cui si è detto sono di grande importanza scientifica e di enorme valore nell’avanzamento della comprensione dei meccanismi di base delle SMA e tuttavia si tratta di studi condotti in laboratorio, su modelli animali e/o su colture cellulari.
Va dunque tenuto conto delle differenze tra questi modelli e la realtà clinica e - senza mai “spegnere” la speranza - compresa l’enorme importanza di uno studio che progredisca attraverso tappe scientificamente rigorose, affinché i tentativi terapeutici non siano affrettati e quindi inutili (se non dannosi) e condotti solo sotto la spinta dell’inevitabile desiderio che innanzitutto i pazienti, ma anche gli specialisti hanno.


(fonte: sito UILDM)


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ULTIMO AGGIORNAMENTO: 21 aprile 2017

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