La ricerca contro la SMA
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La terapia antisenso per l'atrofia muscolare spinale


Che cos’è questo approccio terapeutico?
Questo approccio terapeutico per la SMA implica l'uso di piccoli pezzi di materiale genetico, chiamati oligonucleotidi, per migliorare il funzionamento del gene di back-up chiamato SMN2. La metodologia è spesso chiamata tecnologia antisenso. Essa utilizza un oligonucleotide antisenso (ASO) che si lega al pre-RNA SMN2 e corregge il suo splicing. Ora il gene SMN2 può produrre la proteina SMN completa, piuttosto che tronca. Questo porta ad una maggiore produzione di proteina SMN, che è associata ad una funzione motoria normale.


Come funziona questo approccio a livello molecolare?
Normalmente SMN2 non riesce a compensare la mutazione SMN1, e pertanto a proteggere dallo sviluppo della SMA, perché il suo mRNA subisce uno splicing alternativo codificando una proteina SMN instabile, nota come Δ7SMN. Dopo la trascrizione di un gene nel corrispondente pre-RNA messaggero (pre-mRNA), il processo di splicing è responsabile del trattamento del pre-mRNA nel corrispondente RNA messaggero (mRNA), eliminando gli introni (pezzi di pre-mRNA inutili per la sintesi di proteine) e unendo gli esoni (pezzi di pre-mRNA codificante per la sintesi proteica). La produzione aberrante del Δ7SMN troncato è dovuta all’eliminazione dell’esone 7 durante lo splicing del pre-mRNA SMN2, con conseguente insufficiente quantità di proteina SMN completa e riduzione della funzione motoria nei pazienti SMA. L'uso di oligonucleotidi antisenso, che si legano a specifiche sequenze del pre-mRNA SMN2, è in grado di correggere lo splicing difettoso e di promuovere quindi l'inclusione dell'esone 7. Ciò si traduce in un aumento dei livelli di proteina SMN.

 

Meccanismo di azione di un farmaco antisenso che modula lo splicing SMN2
Gli ASO entrano nel nucleo dove si legano al pre-mRNA SMN2. Questo legame sposta una proteina hnRNP che normalmente reprime lo splicing dell'esone 7, con conseguente produzione di un mRNA maturo che include l’esone 7, tradotto in proteina SMN completa.

 

Qual è lo stato di avanzamento di questa ricerca a tutt’oggi?
 Il programma ISIS
Oligonucleotidi antisenso miranti alla regione genica ISS-N1 hanno dimostrato di essere efficaci nei topi e sono ora in fase di sperimentazione negli attuali studi clinici condotti da Isis Pharmaceuticals (trial di fase 2-3).
Il nuovo programma morpholino
L'obiettivo principale di questo programma, finanziato da FSMA, è quello di esplorare il potenziale terapeutico di due nuove sequenze, che si trovano in diverse regioni del gene SMN2. Soprattutto esiste la possibilità di utilizzare questi diversi ASO in combinazione tra loro. Gli ASO di questo progetto saranno generati utilizzando una diversa chimica rispetto al progetto ISIS. I ricercatori Arthur Burghes della Ohio State University e Christian Lorson dell'Università del Missouri, determineranno la sequenza ottimale di acido nucleico. Sarà poi stabilito il migliore dosaggio degli ASO, ottimizzato per fornire il beneficio massimo nel modello murino di SMA grave, sviluppato dal dott. Burghes. Conoscere queste informazioni nei topi aiuterà la progettazione di studi successivi sui primati, per valutare se questi ASO raggiungono i tessuti giusti (motoneuroni) una volta trasportati nel liquido cerebro-spinale di animali più grandi.

 

(fonte: CureSMA)

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ULTIMO AGGIORNAMENTO: 21 aprile 2017

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