La ricerca contro la SMA

Domenica 29 Luglio 2012 13:11

Interessanti risultati dai modelli animali

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Un nuovo studio pubblicato sulla rivista scientifica The Journal of Neuroscience suggerisce che un livello anormalmente basso di una specifica proteina nelle cellule nervose sia legata ai problemi di movimento che caratterizzano l'atrofia muscolare spinale.
Un gruppo di ricerca guidato da scienziati della Ohio State University hanno dimostrato nel modello animale con zebrafish che quando manca la proteina SMN - nelle cellule di tutto il corpo così come nei motoneuroni in particolare - i livelli di una seconda proteina chiamata plastina 3 diminuiscono anch’essi.
Quando i ricercatori hanno aggiunto la plastina 3 ai motoneuroni dei pesci zebra geneticamente modificati in modo che non possano produrre SMN, i pesci hanno riacquistato la maggior parte delle proprie capacità natatorie, capacità che erano state fortemente limitate dalla riduzione di SMN.
Questi risultati legano la presenza di plastina 3 - sola, senza SMN - al recupero dei movimenti perduti. La ripresa tuttavia non è stata completa. I pesci senza SMN nelle loro cellule continuano a morire precocemente, quindi l'aggiunta di plastina 3 da sola non è un'opzione terapeutica. Ma definire ulteriormente il ruolo di questa proteina aumenta la comprensione di come si sviluppa l’atrofia muscolare spinale.

"Che cosa si perde quando manca la SMN? Stiamo ancora lottando per rispondere a questo quesito", ha detto Christine Beattie, professore associato di neuroscienze presso la Ohio State University e autore principale dello studio. "Pensiamo che una parte dei difetti dei motoneuroni riscontrabili nell’atrofia muscolare spinale siano causati da questa diminuzione di plastina 3 che si ottiene quando si abbassa la SMN. E quando aggiungiamo nuovamente plastina 3 ai motoneuroni possiamo recuperarli, il che suggerisce che una diminuzione di plastina 3 contribuisce ad alcune caratteristiche della malattia".
Beattie e colleghi hanno iniziato questo lavoro alcuni anni fa, dopo che un clinico, confrontando il sangue di due fratelli, uno con una forma lieve di atrofia muscolare spinale e l’altro sano, scoprì che i livelli di plastina 3 del fratello sano erano più alti rispetto a quelli del fratello malato. I ricercatori dell'Ohio State University utilizzano ora modelli animali SMA per individuare il ruolo di plastina 3 in questa malattia, in particolare nei suoi rapporti con SMN, la proteina nota per essere carente nei pazienti con atrofia muscolare spinale.
La dott.ssa Beattie è un’esperta nell'utilizzo del modello zebrafish per gli studi su motoneuroni e sul sistema nervoso centrale. Lei e i suoi colleghi hanno condotto una serie di esperimenti per verificare la relazione tra la proteina SMN e plastina 3. Nei pesci zebra geneticamente modificati in modo da non produrre SMN, i livelli di plastina 3 rimangono pure bassi. Quando i ricercatori hanno creato le condizioni opposte – prima l'abbassamento di plastina 3 - SMN è rimasta inalterata. Questo dimostra che il calo di plastina 3 si verifica solo quando SMN è stata abbassata per prima. E quando la produzione SMN è stata stimolata nei pesci inizialmente mancanti della proteina, i livelli di plastina 3 ritornano pure essi normali.
"Tutto questo ha dimostrato una relazione tra SMN e plastina 3. Non è un evento casuale", ha detto la Beattie.
I geni producono le proteine nelle cellule nel corso di numerose fasi. Attraverso ulteriori esperimenti, i ricercatori hanno determinato che la riduzione di SMN influenza la produzione di plastina 3 in un processo chiamato di traduzione, quando gli aminoacidi sono legati insieme per formare la proteina. Ciò significa che la mancanza di SMN crea condizioni in cui plastina 3 è troppo scarsa per assolvere le normali funzioni della proteina: in questi animali la riduzione è stata di circa quattro volte.
Sapendo questo, la dott.ssa Beattie e i suoi colleghi hanno in programma ora di studiare altre proteine che necessitano di SMN per la loro produzione.
"Tutto ciò ci dice che forse SMN interviene nella traduzione di altre proteine che potrebbero contribuire all’atrofia muscolare spinale. Cosa che non è stata finora mai dimostrata", ha detto la Beattie.
L’esame dei motoneuroni dei pesci zebra ha suggerito che la riduzione di plastina 3 influisce su queste cellule in almeno due modi: danneggiando gli assoni, estensioni ramiformi che permettono la comunicazione tra le cellule nervose, e destabilizzando le sinapsi, strutture attraverso le quali passano i segnali nervosi. I ricercatori hanno anche esaminato il comportamento dei pesci associato ad alterazioni proteiche. Nei zebrafish geneticamente modificati in modo da non produrre la proteina SMN e quindi con bassi livelli di plastina 3, i ricercatori hanno aggiunto piccole quantità di plastina 3 ai motoneuroni attraverso ulteriori manipolazioni genetiche. Come risultato i pesci hanno recuperato le loro capacità di girarsi e nuotare, movimenti che in precedenza non erano in grado di fare.


Un altro studio sul ruolo di SMN specificamente nei motoneuroni è stato pubblicato dalla dott.ssa Christine DiDonato e dai suoi colleghi della Northwestern University, anch’esso su The Journal of Neuroscience. Gli scienziati hanno ripristinato i normali livelli di SMN nei motoneuroni di topi SMA. Questo ha notevolmente migliorato le capacità motorie, restaurato l’innervazione del muscolo a livelli normali e impedito la perdita degli impulsi nervosi ai motoneuroni. Tuttavia la durata della vita dei roditori è stata allungata mediamente di soli 5 giorni, indicando che la carenza di SMN al di fuori dei motoneuroni contribuisce in modo sostanziale alla mortalità in questo modello animale SMA. In particolare l’innervazione autonoma del cuore è rimasta anormale anche dopo l’incremento dell’espressione SMN nei motoneuroni.
Gli autori concludono: "Abbiamo dimostrato che il recupero dei motoneuroni migliora drasticamente tutti i fenotipi e le patologie neuromuscolari osservabili nel modello murino SMA grave; tuttavia la sopravvivenza aumenta di soli 5 giorni, in parte a causa della fallita innervazione autonoma del cuore. Questo lavoro dimostra che il fenotipo neuromuscolare nei topi SMA si origina autonomamente a livello dei neuroni motori, mentre la loro mortalità è multifattoriale".
Resta da determinare la misura in cui gli altri tessuti contribuiscono alla patologia umana.


(fonti: TJoN, Ohio State University)

 
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